Die im August 1907 durch eine "Entschließung" des Großherzogs Ernst Ludwigs von Hessen genehmigte und am 11. Januar 1908 in einer konstituierenden Sitzung begründete "Historische Kommission für das Großherzogtum Hessen" verstand sich von Anfang an als eine eng in den Staat eingebundene Organisation zur Erforschung der - vor allem älteren - Geschichte des Landes. Die Zuständigkeit bezog sich damit auf die drei Provinzen Oberhessen (Gießen), Rheinhessen (Mainz) und Starkenburg (Darmstadt) in ihrem damaligen Bestand.


Schwerpunkte der Editionsarbeit waren Großprojekte wie die Herausgabe des Lorscher Codex, des Mainzer Urkundenbuchs, der Regesten der Erzbischöfe von Mainz, aber auch der Edition von Weistümern und der "Briefe und Akten Großherzog Ludewigs I." Die neue Reihe der "Quellen und Forschungen zur hessischen Geschichte" bot einschlägigen Arbeiten ein Publikationsforum. In der Zeit der Weimarer Republik (nunmehr "Historische Kommission für den Volksstaat Hessen") wuchs das Interesse der - aus 15 Mitgliedern bestehenden - Kommission für die jüngere Vergangenheit. Wichtige Projekte waren die "Hessischen Biographien" (3 Bände), die von Wilhelm Diehl erarbeiteten zwölf Bände der "Hassia Sacra" (12. Band 1952 aus dessen Nachlass) und die mit Unterstützung der Kommission für bayerische Landesgeschichte erarbeitete Reihe der "Deutschen Geschichtsquellen des 19. Jahrhunderts". In der Zeit des Nationalsozialismus kam die Kommissionsarbeit in den letzten Kriegsjahren allmählich weitgehend zum Erliegen.


Nach Gründung des Landes Hessen und nach Scheitern aller Bemühungen um Konstituierung einer hessischen Gesamtkommission wurde die alte großherzogliche Kommission unter der Bezeichnung "Hessische Historische Kommission Darmstadt" am 28. April 1950 im Staatsarchiv Darmstadt wiederbelebt. Eine Bindung an den Staat gab es nicht mehr, wenn man von den Aktivitäten des historisch interessierten Kommissionsmitglieds Ludwig Bergsträsser absieht, als Regierungspräsident für den Bereich der alten Provinzen Starkenburg und Oberhessen zuständig. An deren Stelle trat eine faktische Personalunion zwischen dem jeweiligen Darmstädter Archivleiter und dem Kommissionsvorsitzenden - es waren dies zunächst Ludwig Clemm, nach ihm Friedrich Knöpp und Eckhart G. Franz, zuletzt J. Friedrich Battenberg. Die Zuständigkeit für die nunmehr zum neuen Bundesland Rheinland-Pfalz geschlagene Provinz Rheinhessen wurde beibehalten.

Die älteren wissenschaftlichen Projekte, soweit sie noch nicht abgeschlossen waren, wurden fortgeführt und durch weitere Projekte ergänzt. Die alte Reihe der "Quellen und Forschungen" wurde ab Band 21 (1972) gemeinsam mit der Historischen Kommission für Hessen (Marburg) herausgegeben, doch weitergehende Bemühungen um eine Kooperation fanden keine Mehrheit. Von den älteren Editionsprojekten werden z. Z. die Protokolle des Mainzer Domkapitels für die Jahre 1484 bis 1514 und das Mainzer Urkundenbuch fortgeführt. Eine Edition von Berichten der amerikanischen Militärregierung über Darmstadt, Regesten zur Stadt Bingen sowie eine erweiterte Neuausgabe der "Isenburger Urkunden" stehen vor dem Abschluss. Wichtige weitere Arbeiten, die 2011/12 abgeschlossen werden, sind das "Biografische Lexikon des Hauses Hessen" (E. G. Franz), die Darstellung der Landgrafschaft während der Revolutionskriege (C. Vogel), ein Handbuch zu den Geschwistern Georg Büchner (T. Lange, M. Gröbel), eine militärhistorische Arbeit zu Heinrich Trajektin v. Solms (D. Herbert), die Bearbeitung eines Manuskripts Friedrich Uhlhorns zur frühneuzeitlichen Geschichte der Grafschaft Solms (G. Menk) und eine Arbeit über die Architektur des Klosters Lorsch (C. Forster). Landeskundliche Dissertationen werden kontinuierlich durch Publikation in der gen. Reihe gefördert, wie eine 2012 veröffentlichte Arbeit über die NSG-Prozesse am Landgericht Darmstadt (V. Hoffmann).